“疫情過后,創新藥研發熱度有增無減。在藥物研發方向更為前沿、研發投入與研發風險雙雙走高的背景下,使用與構造動物模型進行藥物篩選已成為生物醫藥行業通行的做法。
(資料圖)
模式動物(或稱實驗動物)是指經人工培育,對其攜帶的微生物和寄生蟲實行控制,遺傳背景明確或者來源清楚,用于科學研究、教學、生產、檢定以及其他科學實驗的動物,被稱為新藥研發過程中的“活試劑”,并廣泛應用于基因功能研究、疾病致病機制、靶點發現、藥效分析等場景。
隨著全球抗體藥物、靶向藥物、CGT療法的研發密集進入臨床后期階段,模式動物的價格已水漲船高。而當營收的天花板逐漸撐不起預期,模式動物的掘金者們正奮力突破產業的邊界線。
由于中國和柬埔寨的猴子供應鏈出現問題,且短期內沒有能替代亞洲供應的全球貨源,美國實驗室用猴的價格正持續上漲。據報道,截至今年4月,美國單只實驗用猴的價格提升至約6萬美元(約合42.7萬元人民幣),約為疫情前的15倍。
而國內近些年的實驗猴已出現高齡化、低生育率傾向,不能境外引種也導致了國內實驗猴種群的基因單一性,進而導致整體種群退化。過去不到三年時間里,實驗猴在國內的價格也已由3萬元漲至最高23萬元一只。
作為非人靈長類動物,猴類在組織結構、生理、代謝等方面與人類最為相近,因而在生殖學、免疫學、神經科學、藥理學、遺傳學、行為學、傳染性疾病、認知、衰老等研究領域具有優勢,在藥物毒性及安全性實驗中具有不可替代的作用。
研報顯示,美國每年使用約70000只猴子進行大腦、傳染病和衰老研究,歐盟用量約5000只,英國大約2000只。實驗用猴主要包括食蟹猴、長尾獼猴、恒河猴等,其中食蟹猴是實驗用猴中用量最大的品種,占比接近70%。
藥物研發對實驗用猴的質量有很高要求,一般成長到2-3歲才能用于動物實驗,并且具有嚴格的質量標準。據了解,飼養一只實驗用猴三年的成本約8000元。相對低廉的成本、爆炸的需求與飆漲的售價致使實驗用猴已成為國內生物醫藥行業特別是CRO競相儲備的戰略資源。
2020年-2022年,藥明康德、康龍化成、昭衍新藥等公司接連通過大筆收購布局了試驗猴領域。其中,昭衍新藥因花費18億元,從兩家被并購企業拿下2.2萬只猴子,一度被外界戲稱為“猴茅”。
實驗猴短缺對國外尖端癌癥治療和其他藥物開發的影響正在蔓延。專業人士表示,若無法獲得新貨源,美國的制藥公司可能從6月底開始出現新藥開發延遲。美國老牌CRO、全球最大的模式動物供應商查爾斯河實驗室預計,食蟹猴供應短缺將影響公司藥物安全評價業務的推進,并最終影響其2023年下半年的業績。
換個角度來看,若海外實驗用猴供應緊張和價格高企的現狀持續,海外臨床前CRO訂單有望向國內轉移,對于上述已經布局實驗用猴的企業來說無疑是個利好。
除猴類以外,小鼠、犬類、兔類也是應用較為廣泛的模式動物品種。據Frost & Sullivan統計,2019年全球模式動物市場規模為146億美元,預計至2024年可達226億美元。
其中,基于與人類基因高度同源、繁殖周期短、遺傳背景明確等多種優勢,小鼠成為占比超50%的最主要的模型動物載體。嚙齒類實驗動物作為實驗動物模型中最重要的一大類,整體增長速度遠高于全球模式動物市場增速。在嚙齒類實驗動物模型中,小鼠模型占比85%。
2022年9月,“基因編輯第一股”百奧賽圖登陸港交所。至此,中國模式動物三巨頭齊聚資本市場。Frost & Sullivan數據顯示,中國小鼠市場格局相對分散,查爾斯河子公司維通利華以7.70%市占率位居第一,藥康生物、南模生物、百奧賽圖等本土企業市場份額緊隨其后,合計占比約15.55%,有望在未來實現進口替代。
企查查數據顯示,藥康生物、南模生物、百奧賽圖上市前均完成多輪融資。其中,百奧賽圖上市前可統計的人民幣融資額為19.23億元,美元融資額約6000萬美元;藥康生物上市前的兩輪融資也得到了高瓴資本、云鋒基金、紅杉中國等知名機構的加持。
看似枯燥的小鼠生意卻贏得了資本的青眼,原因不外乎其超高的毛利率。招股書顯示,百奧賽圖模式動物毛利率為76%,而2020年以來,藥康生物商品化小鼠模型銷售毛利率均超80%,其中,斑點鼠業務上市前毛利率達93%以上,已超出同期貴州茅臺酒類產品的毛利率,堪稱“鼠茅”。
此外,作為模式動物的一個細分領域,在靶向藥物研發中起到關鍵作用的基因修飾動物正迅速崛起。相較于傳統的實驗動物,基因修飾動物可以更特異性地服務于針對特定基因或疾病開展的研究。國內在2017年誕生了模擬人類疾病的體細胞克隆猴,經基因編輯的實驗豬也在近期邁出了市場化的關鍵一步。
模式動物屬于典型的知識密集型行業,涉及基因編輯、胚胎操作、飼養繁育、表型鑒定等諸多環節,橫跨了遺傳學、細胞生物學等多個學科,技術與操作難度大、核心環節多、步驟流程長。不過,從ES打靶、定點基因修飾到CRISPR,隨著基因編輯技術的革新與進步,模式動物的制作周期已不斷縮短。
當技術已不再是最大的進入壁壘,看似光鮮的模式動物行業,依然沒有想象中那般繁花似錦。
2021年,我國小鼠模型市場規模達39億元,達到近五年來的峰值,穩居全球第一大小鼠模型市場,預計到2022年市場規模將達到53億元。截至目前,百奧賽圖、南模生物、藥康生物的市值分別為86.3億元、31.8億元,84.6億元,其中百奧賽圖、藥康生物的市值均已超出國內小鼠模型市場的總規模。
一家公司的市值接近或超出了所在行業的天花板,通常表明這家公司具備一些優秀的特質,例如較強的盈利能力或極高的成長性等(如蘋果公司)。但就實際的業績而言,模式動物行業似乎還難以承擔這份期待。
二級市場上,百奧賽圖、藥康生物、南模生物也均已跌破發行價。從財報數據不難看出,盡管有著超高的毛利率,但目前模式動物企業實際的盈利能力仍偏弱。高昂的研發投入、業務拓展與規模擴大致使成本與費用率大幅增長是其虧損的主要原因。
為破解盈利難題、尋求更大的發展空間,行業中已有其他公司將業務進行橫向拓展,納入了貓、犬、豬等更豐富的動物模型;而上述三家公司則縱向探索CRO產業鏈上下游業務,如藥效評價服務、表型分析乃至直接布局新藥研發。
其中,百奧賽圖已擁有包含單抗、雙抗、ADC藥物等10多條在研管線,有望摘下國產首款CD40單抗的桂冠。目前,百奧賽圖還在開展可實現規模化開發抗體藥物的“千鼠萬抗”計劃,包括成功完成敲除1000個靶點,預計到2023年三季度,將形成40-50萬個高質量全人抗體庫。
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