環(huán)球資訊：“一猴難求”背后，純模式動(dòng)物生意祛魅中

“疫情過后，創(chuàng)新藥研發(fā)熱度有增無減。在藥物研發(fā)方向更為前沿、研發(fā)投入與研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)雙雙走高的背景下，使用與構(gòu)造動(dòng)物模型進(jìn)行藥物篩選已成為生物醫(yī)藥行業(yè)通行的做法。

(資料圖)

模式動(dòng)物（或稱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）是指經(jīng)人工培育，對(duì)其攜帶的微生物和寄生蟲實(shí)行控制，遺傳背景明確或者來源清楚，用于科學(xué)研究、教學(xué)、生產(chǎn)、檢定以及其他科學(xué)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物，被稱為新藥研發(fā)過程中的“活試劑”，并廣泛應(yīng)用于基因功能研究、疾病致病機(jī)制、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、藥效分析等場(chǎng)景。

隨著全球抗體藥物、靶向藥物、CGT療法的研發(fā)密集進(jìn)入臨床后期階段，模式動(dòng)物的價(jià)格已水漲船高。而當(dāng)營(yíng)收的天花板逐漸撐不起預(yù)期，模式動(dòng)物的掘金者們正奮力突破產(chǎn)業(yè)的邊界線。

“買不起”的猴子

由于中國和柬埔寨的猴子供應(yīng)鏈出現(xiàn)問題，且短期內(nèi)沒有能替代亞洲供應(yīng)的全球貨源，美國實(shí)驗(yàn)室用猴的價(jià)格正持續(xù)上漲。據(jù)報(bào)道，截至今年4月，美國單只實(shí)驗(yàn)用猴的價(jià)格提升至約6萬美元（約合42.7萬元人民幣），約為疫情前的15倍。

而國內(nèi)近些年的實(shí)驗(yàn)猴已出現(xiàn)高齡化、低生育率傾向，不能境外引種也導(dǎo)致了國內(nèi)實(shí)驗(yàn)猴種群的基因單一性，進(jìn)而導(dǎo)致整體種群退化。過去不到三年時(shí)間里，實(shí)驗(yàn)猴在國內(nèi)的價(jià)格也已由3萬元漲至最高23萬元一只。

作為非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，猴類在組織結(jié)構(gòu)、生理、代謝等方面與人類最為相近，因而在生殖學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、藥理學(xué)、遺傳學(xué)、行為學(xué)、傳染性疾病、認(rèn)知、衰老等研究領(lǐng)域具有優(yōu)勢(shì)，在藥物毒性及安全性實(shí)驗(yàn)中具有不可替代的作用。

研報(bào)顯示，美國每年使用約70000只猴子進(jìn)行大腦、傳染病和衰老研究，歐盟用量約5000只，英國大約2000只。實(shí)驗(yàn)用猴主要包括食蟹猴、長(zhǎng)尾獼猴、恒河猴等，其中食蟹猴是實(shí)驗(yàn)用猴中用量最大的品種，占比接近70%。

藥物研發(fā)對(duì)實(shí)驗(yàn)用猴的質(zhì)量有很高要求，一般成長(zhǎng)到2-3歲才能用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并且具有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)了解，飼養(yǎng)一只實(shí)驗(yàn)用猴三年的成本約8000元。相對(duì)低廉的成本、爆炸的需求與飆漲的售價(jià)致使實(shí)驗(yàn)用猴已成為國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)特別是CRO競(jìng)相儲(chǔ)備的戰(zhàn)略資源。

2020年-2022年，藥明康德、康龍化成、昭衍新藥等公司接連通過大筆收購布局了試驗(yàn)猴領(lǐng)域。其中，昭衍新藥因花費(fèi)18億元，從兩家被并購企業(yè)拿下2.2萬只猴子，一度被外界戲稱為“猴茅”。

實(shí)驗(yàn)猴短缺對(duì)國外尖端癌癥治療和其他藥物開發(fā)的影響正在蔓延。專業(yè)人士表示，若無法獲得新貨源，美國的制藥公司可能從6月底開始出現(xiàn)新藥開發(fā)延遲。美國老牌CRO、全球最大的模式動(dòng)物供應(yīng)商查爾斯河實(shí)驗(yàn)室預(yù)計(jì)，食蟹猴供應(yīng)短缺將影響公司藥物安全評(píng)價(jià)業(yè)務(wù)的推進(jìn)，并最終影響其2023年下半年的業(yè)績(jī)。

換個(gè)角度來看，若海外實(shí)驗(yàn)用猴供應(yīng)緊張和價(jià)格高企的現(xiàn)狀持續(xù)，海外臨床前CRO訂單有望向國內(nèi)轉(zhuǎn)移，對(duì)于上述已經(jīng)布局實(shí)驗(yàn)用猴的企業(yè)來說無疑是個(gè)利好。

毛利率堪比茅臺(tái)

除猴類以外，小鼠、犬類、兔類也是應(yīng)用較為廣泛的模式動(dòng)物品種。據(jù)Frost & Sullivan統(tǒng)計(jì)，2019年全球模式動(dòng)物市場(chǎng)規(guī)模為146億美元，預(yù)計(jì)至2024年可達(dá)226億美元。

其中，基于與人類基因高度同源、繁殖周期短、遺傳背景明確等多種優(yōu)勢(shì)，小鼠成為占比超50%的最主要的模型動(dòng)物載體。嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中最重要的一大類，整體增長(zhǎng)速度遠(yuǎn)高于全球模式動(dòng)物市場(chǎng)增速。在嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，小鼠模型占比85%。

2022年9月，“基因編輯第一股”百奧賽圖登陸港交所。至此，中國模式動(dòng)物三巨頭齊聚資本市場(chǎng)。Frost & Sullivan數(shù)據(jù)顯示，中國小鼠市場(chǎng)格局相對(duì)分散，查爾斯河子公司維通利華以7.70%市占率位居第一，藥康生物、南模生物、百奧賽圖等本土企業(yè)市場(chǎng)份額緊隨其后，合計(jì)占比約15.55%，有望在未來實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代。

企查查數(shù)據(jù)顯示，藥康生物、南模生物、百奧賽圖上市前均完成多輪融資。其中，百奧賽圖上市前可統(tǒng)計(jì)的人民幣融資額為19.23億元，美元融資額約6000萬美元；藥康生物上市前的兩輪融資也得到了高瓴資本、云鋒基金、紅杉中國等知名機(jī)構(gòu)的加持。

看似枯燥的小鼠生意卻贏得了資本的青眼，原因不外乎其超高的毛利率。招股書顯示，百奧賽圖模式動(dòng)物毛利率為76%，而2020年以來，藥康生物商品化小鼠模型銷售毛利率均超80%，其中，斑點(diǎn)鼠業(yè)務(wù)上市前毛利率達(dá)93%以上，已超出同期貴州茅臺(tái)酒類產(chǎn)品的毛利率，堪稱“鼠茅”。

此外，作為模式動(dòng)物的一個(gè)細(xì)分領(lǐng)域，在靶向藥物研發(fā)中起到關(guān)鍵作用的基因修飾動(dòng)物正迅速崛起。相較于傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，基因修飾動(dòng)物可以更特異性地服務(wù)于針對(duì)特定基因或疾病開展的研究。國內(nèi)在2017年誕生了模擬人類疾病的體細(xì)胞克隆猴，經(jīng)基因編輯的實(shí)驗(yàn)豬也在近期邁出了市場(chǎng)化的關(guān)鍵一步。

天花板之外

模式動(dòng)物屬于典型的知識(shí)密集型行業(yè)，涉及基因編輯、胚胎操作、飼養(yǎng)繁育、表型鑒定等諸多環(huán)節(jié)，橫跨了遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等多個(gè)學(xué)科，技術(shù)與操作難度大、核心環(huán)節(jié)多、步驟流程長(zhǎng)。不過，從ES打靶、定點(diǎn)基因修飾到CRISPR，隨著基因編輯技術(shù)的革新與進(jìn)步，模式動(dòng)物的制作周期已不斷縮短。

當(dāng)技術(shù)已不再是最大的進(jìn)入壁壘，看似光鮮的模式動(dòng)物行業(yè)，依然沒有想象中那般繁花似錦。

2021年，我國小鼠模型市場(chǎng)規(guī)模達(dá)39億元，達(dá)到近五年來的峰值，穩(wěn)居全球第一大小鼠模型市場(chǎng)，預(yù)計(jì)到2022年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到53億元。截至目前，百奧賽圖、南模生物、藥康生物的市值分別為86.3億元、31.8億元，84.6億元，其中百奧賽圖、藥康生物的市值均已超出國內(nèi)小鼠模型市場(chǎng)的總規(guī)模。

一家公司的市值接近或超出了所在行業(yè)的天花板，通常表明這家公司具備一些優(yōu)秀的特質(zhì)，例如較強(qiáng)的盈利能力或極高的成長(zhǎng)性等（如蘋果公司）。但就實(shí)際的業(yè)績(jī)而言，模式動(dòng)物行業(yè)似乎還難以承擔(dān)這份期待。

二級(jí)市場(chǎng)上，百奧賽圖、藥康生物、南模生物也均已跌破發(fā)行價(jià)。從財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)不難看出，盡管有著超高的毛利率，但目前模式動(dòng)物企業(yè)實(shí)際的盈利能力仍偏弱。高昂的研發(fā)投入、業(yè)務(wù)拓展與規(guī)模擴(kuò)大致使成本與費(fèi)用率大幅增長(zhǎng)是其虧損的主要原因。

為破解盈利難題、尋求更大的發(fā)展空間，行業(yè)中已有其他公司將業(yè)務(wù)進(jìn)行橫向拓展，納入了貓、犬、豬等更豐富的動(dòng)物模型；而上述三家公司則縱向探索CRO產(chǎn)業(yè)鏈上下游業(yè)務(wù)，如藥效評(píng)價(jià)服務(wù)、表型分析乃至直接布局新藥研發(fā)。

其中，百奧賽圖已擁有包含單抗、雙抗、ADC藥物等10多條在研管線，有望摘下國產(chǎn)首款CD40單抗的桂冠。目前，百奧賽圖還在開展可實(shí)現(xiàn)規(guī)模化開發(fā)抗體藥物的“千鼠萬抗”計(jì)劃，包括成功完成敲除1000個(gè)靶點(diǎn)，預(yù)計(jì)到2023年三季度，將形成40-50萬個(gè)高質(zhì)量全人抗體庫。

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